Introdução: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (THH), ou síndrome de Rendu-Osler-Weber, é uma patologia vascular autossómica dominante, caracterizada por angiodisplasia localizada com manifestações hemorrágicas severas e recorrentes. A prevalência é de 1-5000/8000, apesar de apresentar maior incidência em algumas regiões de França, Dinamarca, Caraíbas e Antilhas Holandesas. A penetrância da doença é dependente da idade. A severidade das manifestações e a idade de apresentação variam, mesmo entre membros da mesma família, dificultando o diagnóstico. O diagnóstico clínico baseia-se nos Critérios de Curaçau (epistáxis espontânea e recorrente, telangiectasias mucocutâneas, envolvimento visceral e familiar em primeiro grau com doença), que estabelecem um diagnóstico definitivo na presença de 3 ou 4 critérios e suspeito na presença de dois. Mutações em múltiplos genes podem desencadear THH, estando identificados dois genes patológicos (presentes em 85% dos diagnósticos): genes ENG (THH1) e ACVRL1 (THH2), que codificam recetores tipo III e tipo I (Endoglina e Activina receptor-like cinase tipo I, respetivamente) envolvidos na via de sinalização do TGF-β (Factor de Crescimento Transformante tipo b) responsável por inúmeros processos celulares.

Objetivo: Identificar e caracterizar as mutações genéticas presentes em doentes com suspeita clínica de THH.

Material e Métodos: Foram estudados 18 doentes, não relacionados, com suspeita clínica ou diagnóstico clínico de THH de acordo com os critérios clínicos estabelecidos: 12 mulheres [mediana de idades: 59 anos (17-67)] e 6 homens [mediana de idades: 43 anos (6-66)]. Os genes ENG e ACVRL1 foram estudados PCR/sequenciação Sanger (região promotora, exões, limites exão-intrão e regiões 5’ e 3’-UTR) e MLPA para pesquisa de grandes delecções/inserções. De acordo com guidelines internacionais, as variantes identificadas foram analisadas em 5 programas in silico: se “deleterious” em menos de 3 (score<3), consideraram-se variantes benignas, se score≥3, variantes patogénicas. As variantes não referenciadas nas bases de dados internacionais (HGMD, arup/database/HHT, ExAC, 1000genomes) foram consideradas “novas”.

Resultados: Foram identificadas variantes patogénicas em heterozigotia em 10 doentes. No ENG foram identificadas 3, todas distintas e 2 não descritas com efeito patogénico. No ACVRL1 foram identificadas 7, 5 delas distintas e uma não descrita com efeito patogénico (Tabela 1). Em um doente foi identificada apenas uma variante já descrita com efeito possivelmente “benigno” no ENG. A maioria das variantes patogénicas identificadas são pequenas deleções e inserções. Em 7 doentes não foram identificadas alterações nos ENG e ACVRL1.

Discussão: Neste estudo, foi confirmado o diagnóstico molecular de THH em 11 doentes, dos quais 10 são portadores de variantes patogénicas. Neste grupo, 3 mutações não se encontram referenciadas nas bases de dados internacionais e encontram-se, no nosso estudo, associadas a clínica hemorrágica severa (anemia com necessidade transfusional e tratamento com ferro). Num doente, a única alteração identificada (ENG: c.1844 C>T, p. Ser615Leu) encontra-se classificada como “likely benign” nas bases de dados internacionais, com apresentação de clínica hemorrágica menos severa. Em 7 doentes com suspeita clínica de THH, não foram identificadas alterações nos genes estudados.

Conclusão: A THH continua efetivamente como uma doença sub-diagnosticada que, apesar de ser considerada benigna, apresenta um importante impacto na qualidade de vida e atividade profissional dos doentes, pelo que um diagnóstico inequívoco e atempado justificaria a implementação precoce de medidas terapêuticas adequadas que aliviariam o curso natural da doença. No estudo realizado foram identificadas 3 variantes patogénicas novas que confirmam o diagnóstico clínico, associadas a clínica hemorrágica severa. Com vista ao aprofundar do estudo, será objetivo o aumento da amostra e a alargar o estudo molecular a outros genes como o SMAD4.