SÁBADO, 30 NOVEMBRO

Mesa Redonda: Anemia na doença crónica

Anemia na insuficiência renal crónica

11:00 – 11:30

Moderadores

José Diogo Barata e Passos Coelho

Palestrante

José Vinhas

A eritropoietina alfa foi aprovada em Junho de 1989 pela FDA dos EUA para o tratamento da anemia associada à doença renal crónica “para elevar e manter o nível de glóbulos vermelhos e diminuir a necessidade de transfusões”. Pouco depois foi aprovada pela EMEA para a mesma indicação e comercializada na Europa. Na década seguinte à sua aprovação, múltiplos estudos observacionais sugeriram que o tratamento da anemia associada à doença renal crónica com eritropoietina estava associada a melhor qualidade de vida, menor morbilidade cardiovascular e menor mortalidade. Por esse motivo, o valor alvo da hemoglobina foi progressivamente subindo. Quando são produzidas as primeiras Guidelines nesta área em Outubro de 1997 (DOQI), o valor alvo de hemoglobina recomendado era entre 11,0 e 12,0 gr/dL, baseado em estudos observacionais e alguns pequenos estudos randomisados de fraca qualidade. A utilização de alvos terapêuticos progressivamente mais elevados teve custos no tratamento: nos EUA, entre 1991 e 1998, o custo mensal por doente com eritropoietina duplicou, passando de cerca de 200 para 400 dólares por mês. Em 1998 é publicado o estudo de Besarab et al, de normalização do hematócrito, que incluiu 1233 doentes em hemodiálise com doença cardíaca. O estudo foi interrompido precocemente por questões de segurança, e embora não se tenham verificado diferenças estatisticamente significativas na mortalidade entre os dois grupos, o grupo com hematócrito normalizado apresentava mortalidade mais elevada. Em Maio de 2006 são produzidas novas Guidelines (KDOQI) que alteram os valores alvo da hemoglobina para superior ou igual a 11,0 gr/dL e inferior a 13,0 gr/dL. A alteração na recomendação sobre o valor de hemoglobina alvo incluída nesta Guideline foi apenas baseada em dados de caráter observacional e nas crenças dos nefrologistas, uma vez que nesse intervalo não foi publicado nenhum estudo randomisado relevante. Como consequência destas recomendações, nos EUA, entre 1998 e 2004, o custo mensal por doente com eritropoietina aumentou, passando de cerca de 400 para 600 dólares por mês. Em 2006 é publicado o estudo CHOIR, um estudo randomisado que incluiu 1432 doentes com doença renal crónica, estadios 3-5, e que comparou uma hemoglobina alvo de 11,3 gr/dL com uma de 13,5 gr/dL. A hemoglobina alvo mais elevada esteve associada com um aumento de complicações cardiovascular e morte, e nenhum efeito na qualidade de vida. Em 2009 é publicado o estudo TREAT, um grande estudo randomisado que incluiu 4038 doentes diabéticos com doença renal crónica estadios 3-4, que comparou um grupo medicado com darbepoietina alfa tendo como hemoglobina alvo 13,0 gr/dL com um grupo medicado com placebo. Não se observou nenhuma diferença no número de complicações cardiovasculares e de morte, e não se observou nenhuma diferença clinicamente significativa na qualidade de vida. Os grandes estudos randomisados permitiram assim mostrar que, ao contrário do sugerido pelos estudos observacionais, o tratamento da anemia associada à doença renal crónica com epoietina não tem efeitos benéficos em outcomes clinicamente relevantes (o objetivo inicial de “elevar e manter o nível de glóbulos vermelhos e diminuir a necessidade de transfusões” veio-se a mostrar adequado), e levantam a preocupação de que valores alvo de hemoglobina elevados podem estar associados a efeitos deletérios. Simultaneamente, a utilização de valores crescentes de hemoglobina alvo, esteve associada a um aumento significativo no custo do tratamento, que nos EUA triplicou em 10 anos. O exemplo do tratamento da anemia associada à doença renal crónica, mostra que a construção de Guidelines baseada em evidência insuficiente pode alocar os pacientes a tratamentos inúteis ou prejudiciais, e pode induzir o uso dos recursos limitados para a saúde de uma maneira fútil ou deletéria em vez de alocá-los a intervenções capazes de obter melhorias nos outcomes. Existiam já múltiplos exemplos que mostravam que estimativas do efeito de tratamentos baseadas em dados de caráter observacional, análises post-hoc e opinião de peritos são por vezes qualitativa ou quantitativamente diferentes das obtidas em estudos randomisados. Na área não nefrológica, estes exemplos incluíam a terapêutica de substituição hormonal na mulher pós-menopausica, em que dados de caráter observacional sugeriam uma redução de 40 a 50% na doença coronária, mas que se provou estar associada a outcomes adversos, e o uso de drogas antiarrítmicas como a encainida e flecainida adotadas com base no seu efeito sobre surrogatos não validados e que se demonstrou estar associado a maior mortalidade quando comparado com placebo. A história do tratamento da anemia na doença renal crónica veio acrescentar mais um medicamento a esta lista.

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